สำหรับกัปตันผู้แสนเจ้าเล่ห์ แต่เสน่ห์ล้นอย่าง แจ็ค สแปร์โรว์ (จอห์นนี่ เดปป์) แล้ว ผืนน้ำใสแจ๋วของทะเลแคริบเบี้ยนนั้น ก็เป็นเช่นเดียวกับบรรดาทะเลหลวงทั้งหลายในโลก นั่นคือเปรียบเสมือนสนามเด็กเล่นกว้างใหญ่ไพศาล ที่ซุกซ่อนไว้ซึ่งการผจญภัยและความลี้ลับ

แต่ชีวิตโจรสลัดแสนสวยงามของแจ็ค กลับพังครืนด้วยน้ำมือของศัตรูตัวร้ายอย่าง กัปตันบาร์บอสซ่าจอมโกง (เจฟฟรีย์ รัช) ซึ่งขโมยเรือแบล็คเพิร์ลของเขา แถมยังโจมตีเมืองท่าพอร์ตรอยัล แล้วลักพาตัว เอลิซาเบธ สวอนน์ (เคียร่า ไนท์ลีย์) ลูกสาวคนสวยของท่านผู้ว่าการรัฐ เวเธอร์บี้ สวอนน์ (โจนาธาน ไพรซ์) ไปอีกต่างหาก วิลล์ เทอร์เนอร์ (ออร์แลนโด บลูม) เพื่อนเก่าแก่ของเอลิซาเบธ เข้าผนึกกำลังกับแจ็ค ในการบังคับการเรือเร็วที่สุด แห่งกองทัพเรืออังกฤษคือ เรือหลวงอินเตอร์เซ็ปเตอร์ เพื่อบุกไปช่วยเธอ และแย่งชิงแบล็คเพิร์ลคืนมา

โดยมี ผู้บังคับการนอร์ริงตัน (แจ็ค ดาเวนพอร์ต) คู่หมั้นหนุ่มร่าเริงทะเยอทะยานของเอลิซาเบธ ควบเรือหลวงดอนท์เลสส์ ติดตามมาอย่างกระชั้นชิด แต่วิลล์หารู้ไม่ว่า บาร์บอสซ่ากับลูกเรือนั้น ต้องคำสาปของสมบัติโบราณ ให้มีชีวิตเป็นอมตะ ไม่มีวันตาย และ เมื่อถูกแสงจันทร์อาบร่าง พวกมันจะกลายเป็นโครงกระดูก อันสุดน่าสะพรึงกลัว คำสาปนี้จะมลายหายไป ก็ต่อเมื่อสมบัติซึ่งถูกขโมยไปนั้น ได้รับการนำกลับไปคืน พร้อมการชำระหนี้ทดแทนด้วยเลือด! ท่ามกลางปัญหาลี้ลับเหล่านั้น

อินเตอร์เซ็ปเตอร์กับดอนท์เลสส์ ยังคงพุ่งทะยานอย่างรวดเร็ว เข้าสู่การเผชิญหน้ากับโจรสลัดบาร์บอสซ่า บนเกาะไอล่าเดอเมอร์ต้าอันลึกลับ โดยเดิมพันทั้งด้วยความปรารถนา ที่จะล้างแค้นของ แจ็ค สแปร์โรว์, การชิงแบล็คเพิร์ล, สมบัติต้องห้าม, การทำลายคำสาป ที่ทำให้บาร์บอสซ่าและลูกเรือ มีชีวิตอมตะด้วยการเป็นโครงกระดูก, ชะตากรรมของกองทัพเรืออังกฤษ และชีวิตของเหล่าฮีโร่ผู้กล้าหาญ… เมื่อพวกเขาเงื้อดาบ กระโจนเข้าสู่การฟาดฟันอันดุเดือด กับฝูงโจรสลัดปีศาจ แห่งท้องทะเลแคริบเบี้ยน!