กัปตันแจ็คแล่นเรือออกไปสู่การผจญภัยครั้งใหม่ ที่เต็มไปด้วยเรื่องน่าพิศวงยิ่งขึ้น สเปเชียล เอฟเฟกต์ตระการตายิ่งขึ้นและความฮาที่ขำขันยิ่งขึ้น ในภาคต่อของบล็อกบัสเตอร์ปี 2003 ที่น่าตื่นตาตื่นใจนี้ กัปตันแจ็ค สแปร์โรว์ ผู้มีนิสัยแปลกพิลึก เนื่องด้วยกาลเวลาในท้องสมุทรได้แปรเปลี่ยนไป เหล่านักธุรกิจและขุนน้ำขุนนางเริ่มกลายเป็นโจรสลัดตัวจริงเสียงจริง โจรสลัดผู้รักอิสรเสรีและความสนุกสนานอย่างแจ็คและลูกเรือของเขาจึงเสี่ยงต่อการสูญพันธุ์ เขาอาจเป็นโจรสลัดที่เก่งกาจที่สุดหรือห่วยแตกที่สุดในประวัติศาสตร์ก็ได้ ขึ้นอยู่กับมุมมองของคุณเองต้องเข้าไปพัวพันกับเรื่องลี้ลับพิศวงเหนือธรรมชาติอีกครั้งหนึ่ง แม้ว่าคำสาปแห่งเรือแบล็คเพิร์ลจะมลายไปแล้ว ภัยคุกคามที่น่าสะพรึงกลัวยิ่งกว่ากลับคืบคลานเข้ามาใกล้กัปตันแจ็คและลูกเรือตัวแสบของเขา เหตุเกิดจากการที่กัปตันแจ็คของเราติดหนี้เลือดที่ต้องชดใช้ให้กับเดวี โจนส์ (บิลล์ ไนฮีย์) ผู้ทรงอิทธิพลเหนือน่านสมุทร กัปตันเรือฟลายอิ้ง ดัทช์แมน ซึ่งเหนือกว่าเรือทุกลำในเรื่องของความเร็วและความเงียบกริบ ถ้าหากแจ็คไม่อาจคิดหาทางเอาตัวรอดจากสัญญาทาสนี้ได้ละก็ เขาจะถูกสาปให้ต้องใช้ชีวิตเป็นลูกสมุนของโจนส์ไปชั่วกัปชั่วกัลป์ เรื่องนี้เองได้ขัดขวางแผนแต่งงานระหว่างวิลล์ เทิร์นเนอร์และเอลิซาเบธ สวอนน์ ผู้ซึ่งพบว่าตัวเองต้องเข้าไปพัวพันกับเรื่องราวโชคร้ายของแจ็คอีกครั้งหนึ่ง ซึ่งนำไปสู่การประจันหน้ากับสัตว์ร้ายแห่งท้องทะเล ชาวเกาะที่ไม่เป็นมิตรเอาซะเลย นักทำนาย เทีย ดัลมา (นาโอมี แฮร์ริส) หรือกระทั่งการปรากฏตัวขึ้นอีกครั้งอย่างน่าฉงนของบู๊ทสแตร็ป บิลล์ (สเตลแลน สการ์สการ์ด) พ่อที่หายสาบสูญไปนานของวิลล์ ในขณะเดียวกัน นักล่าโจรสลัดผู้ไร้ปรานี ลอร์ด คัทเลอร์ เบ็คเก็ตต์ (ทอม ฮอลแลนเดอร์) แห่งบริษัทอีสต์ อินเดีย เทรดดิ้ง คัมปะนี ก็หมายมั่นปั้นมือที่จะคว้า “หีบวิญญาณ” ตามตำนานมาไว้ในครอบครองให้ได้ ตามคำเล่าขาน ใครก็ตามที่ได้ครอบครองหีบวิญญาณจะมีอำนาจเหนือเดวี โจนส์ และเบ็คเก็ตต์ก็ตั้งใจที่จะใช้อำนาจมหาศาลนี้ในการกำจัดโจรสลัดให้หมดไปจากทะเลแคริบเบียน